Han pasado dos décadas desde la última vez que las criaturas infernales Diablo, Mefisto y Baal deambularon por el mundo de Santuario sembrando muerte y desolación con el fin de encadenar a la humanidad a una impía esclavitud. Sin embargo, la memoria de aquellos que lucharon frente a frente contra los ejércitos de la perversidad se desvanece lentamente y las heridas del alma aún escuecen.
Cuando Deckard Caín regresa a las ruinas de la catedral de Tristán buscando signos del despertar del mal, un cometa caído de los cielos se estrella en el mismo lugar por el que Diablo había penetrado en el mundo. El cometa porta un oscuro presagio, y anuncia a todos los héroes de Santuario que ha llegado la hora de defender el mundo que pertenece a los mortales frente a los poderes que emanan de los Infiernos Abrasadores, e incluso también contra los caídos de los mismísimos Cielos.
